resumen: El análisis del genoma y del transcriptoma reveló que los modelos de autismo en ratas BTBR tienen mayores niveles de genes retrovirales endógenos. Los modelos BTBR/R de ASD mostraron diferencias en la expresión de una variedad de genes que indican autorreactivación de retrovirus. Los ratones BTBR/R exhiben comportamientos de tipo autista sin disminución de la capacidad de aprendizaje.
fuente: Universidad de Kobe
El autismo (trastorno del espectro autista) es un trastorno del neurodesarrollo que sigue sin explorarse en gran medida a pesar del rápido aumento del número de pacientes.
Las razones de este aumento continuo de personas con autismo incluyen cambios en los criterios de diagnóstico y padres mayores cada vez más comunes.
El autismo está estrechamente relacionado con factores genéticos y puede ser causado por anomalías en la estructura del ADN, como la variación del número de copias.
Los modelos animales, en particular las ratas, se utilizan a menudo en la investigación para arrojar luz sobre la patología del autismo. Entre estos modelos, el BTBR/J es un modelo de ratón del inicio natural del autismo que se usa comúnmente.
Los estudios han informado varias anomalías en ratones BTBR/J, incluido el deterioro del cuerpo calloso (que conecta los hemisferios cerebrales izquierdo y derecho) y una señalización excesiva del sistema inmunitario.
Sin embargo, no se entiende completamente por qué esta raza en particular exhibe anomalías de comportamiento similares a las del autismo.
El objetivo del estudio actual fue arrojar luz sobre el mecanismo de aparición de estas anomalías conductuales similares al autismo mediante la realización de un análisis comparativo de BTBR/J y sus subtipos BTBR/R.
Resultados de la investigacion
En primer lugar, los investigadores realizaron resonancias magnéticas en ratones BTBR/J y BTBR/R para investigar las diferencias estructurales en cada región del cerebro.
Los resultados revelaron diferencias entre los ratones BTBR/J y BTBR/R en 33 regiones, incluida la amígdala. Una diferencia particularmente notable encontrada es que, aunque el cuerpo calloso del BTBR/J está dañado, los BTBR/R son normales.
A continuación, el grupo de investigación utilizó el método matrix-CGH para comparar las variaciones del número de copias de BTBR/R con las de un modelo de ratón normal (B6). Revelaron que los ratones BTBR/R tenían niveles significativamente mayores de retrovirus endógenos (ERV) en comparación con los ratones B6.
Además, las pruebas de qRT-PCR revelaron que estos retrovirus se reactivaron en ratones BTBR / R. Por otro lado, en ratones B6 no hubo cambios en la expresión de LINE ERV (clasificados en la misma secuencia repetida), lo que indica que esta activación viral es específica a BTBR.
A continuación, los investigadores realizaron un análisis de ARN de una sola célula en los tejidos de ratones BTBR fetales (en el saco vitelino y el orgánulo). Los resultados proporcionan evidencia de la activación de ERV en ratones BTBR, en los que se observan cambios de expresión en un conjunto de genes aguas abajo de ERV.
Finalmente, los investigadores investigaron exhaustivamente las diferencias entre BTBR/J y BTBR/R a nivel de comportamiento. Los ratones BTBR/R estaban menos ansiosos que los BTBR/J y mostraron cambios cualitativos en la vocalización por ultrasonido, que se mide como un método para evaluar la capacidad comunicativa en ratones.
Los ratones BTBR/R también mostraron más comportamientos de aseo personal y enterraron más canicas en la prueba de entierro de canicas.
Estas dos pruebas están diseñadas para detectar anomalías conductuales recurrentes en personas con autismo. A partir de los resultados, fue evidente que el BTBR/R exhibe comportamientos más frecuentes (es decir, más episódicos) que el BTBR/J.
La prueba de interacción social de 3 cámaras, que mide qué tan cerca un ratón puede acercarse a otro ratón, reveló déficits sociales más pronunciados en los ratones BTBR/R que en los ratones BTBR/J.
Además, se utilizó el laberinto de Barnes para realizar la prueba de aprendizaje espacial, en la que los ratones BTBR/J mostraron una capacidad de aprendizaje reducida en comparación con B6 (ratones normales). Por otro lado, los ratones BTBR/R mostraron una capacidad similar a la B6.
En general, el estudio reveló que la activación retroviral provoca un aumento en las variantes del número de copias en los ratones BTBR, lo que lleva a las diferencias en el comportamiento y la estructura cerebral observadas en los ratones BTBR/J y BTBR/R.
Nuevos desarrollos
Los ratones BTBR/J son ampliamente utilizados por los investigadores como modelo de autismo en ratones. Sin embargo, los resultados de este estudio destacan el otro beneficio de la tensión de los ratones BTBR/R porque exhiben un comportamiento similar al autista sin comprometer la capacidad de aprendizaje espacial. Los hallazgos también sugieren que es posible desarrollar nuevas terapias para el autismo que bloqueen la activación del ERV.
Además, es necesario clasificar los subtipos de autismo según su mecanismo de aparición, lo cual es un primer paso vital para abrir nuevas vías para el tratamiento del autismo.
Fondos:
El estudio fue apoyado por fondos de organizaciones que incluyen las siguientes:
Ver también
- Subvenciones de Ayuda para la Investigación Científica (a) de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia.
- El ‘Programa de Investigación Estratégica para Ciencias del Cerebro (SRPBS)’ de la Agencia de Investigación y Desarrollo Médico de Japón (Trastornos Mentales y Neurológicos)
- Fundación de Ciencias Takeda
Sobre esta noticia de genética y autismo
autor: Verdad Townsend
fuente: Universidad de Kobe
comunicación: Verity Townsend – Universidad de Kobe
imagen: Imagen acreditada a Neuroscience News. Creado con Tecnología DALL-E 2
Búsqueda original: acceso abierto.
“Viejo paradigma con nuevos conocimientos: los retrovirus endógenos impulsan la evolución hacia la susceptibilidad a los TEA y secuestran la maquinaria de transcripción durante el desarrolloEscrito por Tohru Takumi et al. Psiquiatría Molecular
un resumen
Viejo paradigma con nuevos conocimientos: los retrovirus endógenos impulsan la evolución hacia la susceptibilidad a los TEA y secuestran la maquinaria de transcripción durante el desarrollo
El BTBR t+ITpr3realizarStrain/J (BTBR/J) es uno de los modelos más válidos de autismo idiopático y sirve como una herramienta genética avanzada para diseccionar la complejidad del autismo.
Encontramos que una cepa hermana con un cuerpo calloso intacto, BTBR TF/ArtRbrc (BTBR/R), mostró síntomas centrales autistas más prominentes pero una conectividad de memoria/ultrasonido dependiente del hipocampo moderada, que puede simular el autismo en el espectro funcional superior.
Curiosamente, un mecanismo de silenciamiento génico perturbado da como resultado la hiperactividad de los retrovirus endógenos (ERV), un componente genético recesivo de la infección retroviral antigua, que aumenta la formación de la variación del número de copias (CNV) en las dos cepas BTBR.
Esta característica hace que la cepa BTBR sea un modelo multisitio que todavía está evolucionando hacia una mayor sensibilidad ASD.
Además, un ERV activo, similar a la infectividad del virus, pasa por alto la respuesta de estrés integrada (ISR) de la defensa del huésped y secuestra la maquinaria transcripcional durante el desarrollo embrionario en las cepas BTBR.
Estos hallazgos sugieren roles duales para ERV en la patogénesis de ASD, lo que lleva a la evolución a largo plazo del genoma del huésped y al manejo de las vías celulares en respuesta a la infección viral, que tienen efectos inmediatos en el desarrollo embrionario.
La expresión de Draxin de tipo salvaje en BTBR/R también hace que esta subcadena sea un modelo más preciso para investigar la etiología subyacente del autismo sin la participación de haces cerebrales anteriores deteriorados como en BTBR/J.
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